Autorisation de mise sur le marché (AMM)

• CTD, EMA
• Focus : Mentions légales
• Procédures d’obtention de l’AMM
• Notes du LISA

| Évaluation de l’AMM | Principes d’évaluation de l’AMM reposent sur 3 caractéristiques :

• Qualité pharmaceutique : composition et conditionnement du produit, contrôle de la qualité et du respect des bonnes pratiques de fabrication
• Efficacité : prouvée par des essais cliniques, dans une indication bien définie et dans une population bien précise
• Sécurité (à interpréter en regard de l’efficacité : rapport bénéfice/risque) : toxicologie préclinique et effets indésirables dans les essais cliniques | | --- | --- | | Mentions légales | Mentions légales doivent apparaître sur :
• Résumé des caractéristiques du produit (RCP) après l’obtention de l’AMM
• Notice patient
• Boîte conditionnement | | Réévaluation de l’AMM | - Réévaluation systématique : → AMM initiale est valable 5 ans et doit donc être renouvelée dans les 5 ans selon le règlement européen (applicable aux AMM françaises) → Renouvellement est fondé sur une réévaluation du rapport bénéfice/risque.
• Réévaluation à la demande, en cas de signal de sécurité sur le médicament : → Si le produit n’est commercialisé qu’en France : ANSM peut, à l’issue de la réévaluation, modifier, suspendre ou retirer l’AMM → Si le produit est commercialisé dans ≥ un autre pays de l’UE, la réévaluation est effectuée au sein de l’EMA par le PRAC et le CHMP | | Plan de gestion des risques | Europe a rendu obligatoire pour toute demande d’AMM d’envisager un Plan de Gestion des Risques (PGR)
• Objectifs du PGR : → Détecter de nouveaux risques, Caractériser les risques connus au moment de l’AMM ou les nouveaux risques → Mettre en œuvre les mesures de minimisation des risques caractérisés
• PGR peut comprendre : → Activités de pharmacovigilance classique (suivi des déclarations spontanées) → Études spécifiques à réaliser par le laboratoire après commercialisation (non obligatoire) | | Études après commercialisation | EMA (ou ANSM pour une procédure purement nationale) peut exiger du laboratoire qu’il mène des études après commercialisation pour préciser la connaissance du produit, ces études comprennent :
• Études d’utilisation (études transversales le plus souvent) : → Destinées à savoir quels patients reçoivent réellement le médicament après un certain temps de commercialisation → Permettent ainsi de détecter et quantifier un éventuel mésusage
• Études de sécurité post-AMM (études de cohorte le plus souvent, mais essais randomisés possibles), destinées à : → Caractériser les risques connus du médicament → Détecter de nouveaux signaux de sécurité
• Études d’efficacité peuvent être requises, rarement (par exemple pour évaluer sur des critères cliniques d’efficacité des médicaments approuvés sur la base d’un effet sur un critère intermédiaire) |

Prescriptions hors-AMM

• Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU)
• Recommandation Temporaire d’Utilisation (RTU) : tombé en annale
• Médicaments financés hors tarification à l’activité (hors T2A)
• Prescriptions hors AMM : tombé en annale

Suivi thérapeutique pharmacologique (STP ou therapeutic drug monitoring = TDM)

• Définition
• Schéma
• Surveillance pharmacocinétique
• Surveillance pharmacodynamique
• Pharmacogénétique

| Objectif | STP n’est pas systématique, il vise à améliorer la prise en charge des patients

• Objectif : diminuer le taux d’échecs thérapeutiques ou diminuer le risque d’effet indésirable ⭐️
• Comment ? en adaptant individuellement Doses et/ou Chronologie de prise des médicaments afin d’en optimiser les effets thérapeutiques
• Vise à rechercher la dose optimale par obtention de la concentration plasmatique minimale efficace | | --- | --- | | Principe | - STP est essentiellement basé sur la mesure de paramètres pharmacocinétiques ⭐️
• Peut également s’appuyer sur des paramètres pharmacodynamiques ainsi que sur la pharmacogénétique | | Application | STP doit être appliqué :
• Soit selon des protocoles de suivi validés par des essais cliniques et publiés (RCP, recommandations de sociétés savantes ...)
• Soit face à des situations particulières, notamment dans des contextes d’effets non attendus du médicament | | Situations concernés (ANNALE) | - Effet indésirable important sans moyen de détecter les signes d’alerte de risque de surdosage (ex. risque rénal ou auditif des aminosides) ⭐️
• Efficacité du médicament non mesurable facilement à l’examen clinique ou mesurable seulement à distance : → Risque d’échec thérapeutique sans moyen de détecter les signes d’alerte de risque d’inefficacité thérapeutique → Ex. réduction de crises d’épilepsie (anti-épileptique), prévention du rejet de greffe (immunosuppresseurs chez les greffés) ...
• Relation dose-effet très variable (avec une efficacité qui dépend plutôt de la concentration plasmatique) → Peut être en lien avec une pharmacocinétique fluctuante pour une même dose (variabilité inter-individuelle ou intra-individuelle) → Présence de défaillances viscérales rendant nécessaire le suivi des concentrations plasmatiques de certains médicaments (ex. développement d’une insuffisance rénale rendant difficile l’évaluation d’une posologie d'un médicament à élimination urinaire) → Nouvelles co-médications introduites dans le traitement du patient pouvant créer des interactions
• Nécessité de vérifier l’observance ⭐️ (respect de la prescription par un patient) : TOMBÉE EN ANNALE
• Investigation de l’apparition d’un échec thérapeutique ou d’un effet secondaire toxique inexpliqué | | Situations concernées (ajout abrégé) | *- Relation concentration/effet meilleure que relation dose/effet
• Grande variabilité dans la relation dose/concentratino
• Zone thérapeutique étroite
• Existence d’une méthode de dosage* | | Situations non concernées | - *Médicaments dont l’effet clinique est mesurable (ex. antihypertenseur évaluable par PA, antalgique évaluable par EVA …)
• Médicaments dont l’effet peut être mesuré par un index paraclinique (ex. INR avec les AVK) = STP mais pharmacodynamie, pas -cinétique
• Médicaments dont la relation dose-effet est nette et confirmée (ex. corticoïdes)* | | Exemples de médicament pour lequel le STP | Antibiotiques : aminosides, vancomycine Antifongiques : voriconazole Antiviraux : antirétroviraux Antiépileptiques : acide valproïque Anticancéreux : méthotrexate Psychotropes : lithium Immunosuppressseurs : tacrolimus Glucoside cardiotonique : digoxine |

Notes

• Chapitre 3 : étapes de la prise en charge médicamenteuse